Pandemic Legacy est un jeu de campagne coopératif, avec un arc narratif global joué sur 12 à 24 sessions, selon les performances de votre groupe. Au début, le jeu démarre de manière très similaire à Pandemic de base , dans lequel votre équipe de spécialistes de la lutte contre les maladies court contre la montre pour parcourir le monde, traitant les foyers de maladies tout en recherchant des remèdes pour chacun des quatre fléaux avant qu'ils ne deviennent incontrôlables.

Durant son tour, un joueur dispose de quatre actions lui permettant de parcourir le monde de différentes manières (il doit parfois défausser une carte), de construire des structures comme des stations de recherche, de soigner des maladies (en retirant un cube du plateau ; si tous les cubes d'une couleur ont été retirés, la maladie est éradiquée), d'échanger des cartes avec d'autres joueurs ou de trouver un remède à une maladie (il faut défausser cinq cartes de la même couleur à une station de recherche). Chaque joueur a un rôle unique et des capacités spéciales pour l'aider dans ces actions.

Après avoir effectué ses actions, un joueur pioche deux cartes. Ces cartes peuvent inclure des cartes Épidémie, qui placent de nouveaux cubes Maladie sur le plateau et peuvent provoquer une épidémie, propageant ainsi les cubes Maladie. Les épidémies augmentent également le niveau de panique d'une ville, rendant son accès plus coûteux.

Chaque mois, vous avez deux chances d'atteindre les objectifs du mois. En cas de réussite, vous gagnez et passez immédiatement au mois suivant. En cas d'échec, vous avez une seconde chance, avec davantage de fonds pour des cartes d'événement avantageuses.

Au cours de la campagne, de nouvelles règles et de nouveaux éléments seront introduits. Ceux-ci nécessiteront parfois de modifier définitivement les éléments du jeu : écrire sur des cartes, les déchirer et y apposer des autocollants permanents. Vos personnages peuvent acquérir de nouvelles compétences ou des effets néfastes. Un personnage peut même être complètement perdu, auquel cas il ne sera plus jouable.